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FAQ

Die simultane Betrachtung mehrerer Marker ermöglicht differenziertere Einblicke als die Betrachtung eines Markers allein. Gerade bei mRNAs ist die die Gesamtschau auf die relativen Expressionswerte mehrerer Marker sinnvoll, da bestimmte mRNAs in ihrer biologischen Aktivität eng miteinander verwoben sind. Nur in der Betrachtung eines Panels von mRNA kann die Dynamik und die Komplexität des pathologischen Zustands des Fettgewebes eines Patienten erfasst werden.

Die simultane Betrachtung mehrerer Marker ermöglicht differenziertere Einblicke als die Betrachtung eines Markers allein. Gerade bei mRNAs ist die die Gesamtschau auf die relativen Expressionswerte mehrerer Marker sinnvoll, da bestimmte mRNAs in ihrer biologischen Aktivität eng miteinander verwoben sind. Nur in der Betrachtung eines Panels von mRNA kann die Dynamik und die Komplexität des pathologischen Zustands des Fettgewebes eines Patienten erfasst werden.

Diese vier mRNAs stellen die zentralen „drivers of pathology“ des Fettgewebes im Zusammenhang mit metabolischen Erkrankungen dar. Ihre Analyse ist für das Verständnis der Dynamik des Fettgewebes bei metabolischen Erkrankungen entscheidend. Andere mRNAs spielen in diesem Zusammenhang, wenn, dann nur eine untergeordnete Rolle und bieten für die Diagnostik kaum weiteren Nutzen.

Im menschlichen Körper sind eine Unzahl von biologischen Funktionen zu erfüllen. Eine sehr große Anzahl davon wird durch genetische Aktivitäten in den Zellen geleistet, die wiederum durch mRNAs gesteuert werden. Dies bedeutet, dass einzelne mRNAs in aller Regel mehrere Funktionen zu erfüllen haben, dies gilt auch für die mRNAs im Lipocyte-Panel. In Bezug auf die relevanten metabolischen Aktivitäten des Fettstoffwechsels besteht daher hier keine Redundanz, d.h. die hier untersuchten Aktivitäten werden nur und ausschließlich durch das von Lipocyte BioMed patentierte mRNA-Panel gesteuert

Die Proben des Unterhautfettgewebes sind relativ stabil. Bei eigenen Versuchen haben auch Proben, die bei Zimmertemperatur gelagert wurden, nach 14 Tagen noch valide Auswertungsergebnisse geliefert. Idealerweise sollten sie jedoch gekühlt werden.

Die von Lipocyte BioMed untersuchten mRNAs weisen keine bedeutsamen Unterschiede in verschiedenen ethnischen Kohorten auf.

Interpersonelle und intrapersonelle Unterschiede bestehen entweder nicht oder sie sind so gering, dass sie vernachlässigt werden können.

Interpersonelle Unterschiede bestehen in nur sehr  geringem Maße als Zufallsvariable in der Patientenkohorte zwischen 19 und 64 Jahren.: Systematische Unterschiede zwischen den Geschlechtern bestehen nicht, ebenso wenig, wie zwischen Ethnien (siehe auch 3.1.).

Intrapersonelle Unterschiede bestehen in sehr geringem Maße je nach Fettdepot, aus dem die Proben entnommen wurden. Allerdings liegen selbst die Abweichungen der relativen Genexpressionen zwischen Proben aus den am stärksten unterschiedlichen Fettdepots im menschlichen Körper, dem viszeralen Fett und dem subkutanen Fett, unter 3,0% (eigene Berechnungen mit Bland-Altmann-Plot). Sonstige intrapersonelle Abweichungen, etwa als circadiane Unterschiede, sind im relativ langsam reagierenden und stabilen Fettgewebe, im Gegensatz zum Blut, nicht zu finden.

Lipocyte BioMed nutzt systematisch Proben aus dem abdominalen subkutanen Fettdepot.

Aufgrund der fehlenden Redundanz (siehe 1.5) ist auf mRNA-Ebene ein Work-around, d.h. Ersatz der Technologie der Lipocyte BioMed für die hier gewählten Fragestellungen nicht möglich.

 

Ein Ausweichen auf die Protein-Ebene wäre extrem herausfordernd, da die Zahl der zu betrachtenden Proteine deutlich größer und ihre Verteilung deutlich schwankender ist. In jedem Falle müssten Protein-Konzentrationen im Fettgewebe gemessen werden, um die Dynamik des Fettgewebes zu erfassen. Dies ist dann erheblich aufwändiger und komplizierter ist als die Messung von mRNAs. Eine Messung der Proteine im Blut wäre falsch, da im Blut die relevanten Proteine für Aktivitäten im Fettgewebe nur zufällig verteilt auftreten.

Andere Verfahren können potenziell entwickelt werden, aber sie wären dann von der Steuerung der metabolischen Aktivität des Fettgewebes deutlich weiter entfernt als die Analyse der mRNAs des Lipocyte-Panels und würden somit unschärfere Informationen liefern. Nach heutigem Forschungsstand dürften Alternativen zur Technologie der Lipocyte BioMed sehr viel ungenauere und deutlich eingeschränktere Ergebnisse liefern. Zudem dürften diese Verfahren erheblich teurer sein.

Die Werte für Spezifität und Signifikanz liegen bei den Verfahren der Lipocyte BioMed prinzipiell sehr hoch. Die AUCs liegen über 0,95, bei einige Fragestellungen auch über 0,98.

Diese hohen Werte lassen sich inhärent wie folgt begründen: mRNAs werden in den Tests der Lipocyte BioMed als Biomarker herangezogen. Sie sind aber zugleich die Regulatoren des Stoffwechselgeschehens („drivers of pathology“). Damit sind sie mit den untersuchten biologischen Prozessen enger und präziser verbunden, als dies bei anderen Biomarkern, die oft nur Nebenprodukte  biologischer Prozesse sind, der Fall ist.

Die Ergebnisse für die AUC-Werte wurden in unabhängigen Studien multizentrisch erhärtet. Die Werte sind stabil über mehrjährige Messreihen und über unterschiedliche Analyseverfahren (qRT PCR und RNAseq).

Grundsätzlich ist – alleine durch zunehmende Streuung der Ergebnisse – mit einer Veränderung der AUC-Werte zu rechnen, sofern die Datenbasis weiter ausgebaut wird. Allerdings zeigen bereits jetzt Kontrollrechnungen, dass dies nicht nennenswert ausfallen wird. Es wird daher davon ausgegangen, dass auch weiterhin sehr hohe AUC-Werte über 95% bestehen bleiben werden.

Lipocyte BioMed orientiert sich nicht an veralteten Verfahren der Medizinstatistik, in dem Marker anhand von spezifischen Werten betrachtet werden. Hierbei wird das am Patienten gemessene Ergebnis mit dem Schwellwert verglichen und die Abweichung darüber oder darunter, je nach Fall, pathologisch eingeordnet. Ein derartiges  Verfahren ist für komplexe Zusammenhänge, bei denen das Zusammenspiel von mehreren mRNAs analysiert wird, völlig ungeeignet.

Lipocyte BioMed untersucht die Vielzahl möglicher Kombinationen der vier relativen Genexpression und setzt diese in Abhängigkeit zur Genaktivität des Patienten (gemessen am Hose-keeping-Gene). Hier geht es um die Identifikation von Mustern, die Subgruppen charakterisieren, die in sich so homogen wie möglich sind. Diese Analyse ist hochkomplex und mit klassischer Statistik nicht umsetzbar.

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